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揭秘肠道内的“第二基因组”

2017-04-04 14:22:00 来源:网络 编辑:瞭望东方周刊

人体肠道内有多达1000多种的共生微生物,其中绝大部分是细菌,总重量1.5公斤左右

《瞭望东方周刊》记者杨天/上海报道

揭秘肠道内的“第二基因组”

2016年2月,上海市儿童医院官方微信发布公告,招募18至40岁、排便规律、富有爱心的健康人士担任肠道微生物志愿者。若能定期捐献新鲜粪便,其中的肠道微生物就有可能用于儿童的肠道微生物移植治疗。

肠道微生物,也叫肠道菌群,是近年来微生物学、医学、基因学等领域最引人关注的研究焦点之一。

2015年,美国圣路易斯华盛顿大学的JeffreyI.Gordon教授成为诺贝尔奖的热门候选人。他和他的团队,研究的正是人与肠道微生物间的复杂关系。

生物学家曾经以为,人体是一座自给自足的生物孤岛。然而最近10多年的研究表明,人体是一个复杂的生态系统,其中有数以万亿的细菌和其他微生物寄居在我们的身体,尤其是肠道里。

用诺贝尔医学奖得主乔舒亚·莱德伯格的话说,“人是与其共生的微生物构成的超级生物。”

“肠道菌群能够保护和滋养我们的身体,也可能产生毒素,破坏我们的身体。因此,它是人体肠道里的健康密码。”国内最早系统开展微生物分子生态学研究的学者,上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授赵立平对《瞭望东方周刊》说。

人体第二基因组

在人体肠道层层叠叠的绒毛和褶皱中,无数的细菌、真菌、病毒聚集于此,并构成了一个微生物的“小社会”。

现代科学研究表明,人体肠道内有多达1000多种的共生微生物,其中绝大部分是细菌,总重量1.5公斤左右,而我们每天排出的粪便中,干重量的50%以上也是由这些细菌及其“尸体”构成的。肠道菌群编码的基因总数是人类基因的100多倍。因此也被称为“人体第二基因组”。

如今,已经有越来越多的科学家将肠道菌群视为一个整体,认为它是人体的重要器官。

肠道菌群并非与生俱来。胎儿在母亲子宫中所处的是一个几乎无菌的环境,因此其肠道内也是无菌的。胎儿出生之后的几天内,细菌通过分娩时阴道物质摄入、哺乳时的口腔摄入以及空气吸入等途径进入新生儿体内,并在肠道内定植,形成新生儿最初的肠道菌群。

近期的《Cell Host & Microbe》杂志上,通过宏基因组测序分析,科学家们分析了新生儿和母亲的肠道菌群。结果发现,自然生产的婴儿和剖腹产婴儿的肠道菌群存在很大差异,前者更接近他们的母亲。随着婴儿长大,其肠道菌群也渐趋稳定和成熟,越来越接近成人。

揭秘肠道内的“第二基因组”

美国马萨诸塞州梅德福一家名为 OpenBiome 的“粪便银行”负责收集、检测粪便,并为美国 122 家医院提供粪便微

生物移植手术所需的粪便样本

目前,已经鉴定出的细菌类群有百余个,包括拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、芽孢杆菌、肠球菌、肠杆菌等。

“这些细菌在肠道里生存,会用掉很多营养,同时也会产生代谢废弃物,这些废弃物很多是有生理活性的。”赵立平介绍。

比如有一类叫短链脂肪酸的物质,就是肠道里的有益菌把膳食纤维分解转化后形成的一些产物,这些产物对产生它的细菌来说,已经没有用了,但是对于人体的肠道细胞是很好的能源,而且它还能进入血液,为人体其他细胞提供营养。

还有一些致病菌,如引起食物中毒的沙门氏菌、导致腹泻的致病性大肠杆菌等,它们一般不常驻在肠道内。但是若不慎摄入,则有可能在肠道内大量繁殖,对人体造成危害。

另一类条件致病菌是肠道菌群中的“不确定因素”。它们在正常的肠道中数量不多,一般作为“看客”存在,不会大量繁殖构成威胁。但当人体遭受重大伤害或疾病时,它的数量就会上升,上升到一定程度就能穿透肠壁,到达血液中,引起败血症,因此是很危险的。

肠道细菌会引发哪些疾病

在早期的研究中,肠道菌群更多地被认为是和消化、营养作用联系在一起的。而随着研究的深入,肠道菌群与人体健康之间联系的密码也在被一一解开。

越来越多的研究表明,肠道细菌通过影响它们寄主的信号通路可能引发癌症、代谢综合征、甲状腺病变等疾病。

2010年,赵立平提出了“慢性病的肠源性学说”,认为长期食用高脂肪、低纤维的食物,可以造成肠道菌群结构失调,增加进入血液的毒素的量,诱发慢性炎症,从而导致肥胖、糖尿病、冠心病等慢性病的发生。

2014年,浙大一院李兰娟院士团队在《自然》杂志发表了科研成果论著,揭示了肠道菌群与肝硬化的秘密。

2014年,发表在美国《科学家》杂志上的一篇文章则指出,越来越多临床文献表明大脑和肠道微生物组之间存在双向信号。心理和生理压力可以影响肠道微生物群组成和代谢活动,不仅如此,通过实验改变肠道微生物也可以影响大脑情感行为和相关系统。这些发现导致这样的猜测,改变肠道微生物组对于人类自闭症谱系障碍、焦虑、抑郁和慢性疼痛大脑等疾病发挥病理生理作用。

菌群失调

赵立平告诉本刊记者,人体内的肠道菌群数量虽然庞大,却并非简单堆积在一起,而是有一定的组成结构的。它们之间互相制约,互相依存,在质和量上形成一种生态平衡。而一旦这种平衡被打破,就会引发菌群失调。

环境因素、饮食和生活习惯、精神因素、身体创伤、抗生素的使用等都会影响肠道菌群的平衡。

据赵立平介绍,对于肠道菌群的组成和结构特征有两种描述方法。一种是看其中包含哪些种类的细菌,另一种是看这些细菌具备哪些功能基因。

如果单从种类来看,不同年龄、性别、种族、民族以及饮食结构不同的人群之间都有菌群差别。但如果从功能基因的组成来看,人和人之间的菌群差异就没那么大了。健康人的菌群功能基因都很类似。“所以我们不能光凭一个人肠道里的菌群种类来判断他是否健康。”

赵立平认为,需要通过大规模菌群样本的基因测序,来绘制人体健康菌群的图谱,而这项庞大的工作如今正在世界上慢慢展开。

在日常生活中,对于肠道菌群健康与否的简单判断,可以通过观察大便来实现。

“大便是最能直接反映菌群特征的,也是菌群调节的一个重要观察窗口。”赵立平说,大便的颜色、形状、气味可以较直观地反映出一个人近期肠道健康状况,“若长期便秘或腹泻、大便发黑发臭等,一定要引起足够的重视,这说明你的肠道菌群可能已经出现问题了。”

调整饮食结构是一个根本性的措施

赵立平教授团队的一项研究表明,膳食结构对菌群的影响显著超过一个高密度脂蛋白基因的突变的作用。来自加州大学旧金山分校和哈佛大学Peter J. Turnbaugh研究小组的科学家们后来利用五种不同的近交系小鼠和超过200只远交群小鼠进行实验,结果也发现,相比于宿主基因型,饮食对个体肠道菌群环境改变起到更为重要作用。

“要保持肠道菌群的健康,调整饮食结构是一个根本性的措施。”赵立平说。

少吃肉、多吃蔬菜水果、不要饮酒过量等,这些养生方法都有助于保证肠道菌群的健康运行。但赵立平也指出,要把一个人的肠道菌群调整到最佳状态,不产生致癌物和引起发炎的物质等,还是很有难度的。

“这需要大量的研究,把人的饮食结构中的各种成分对菌群的影响做得更深入细致,然后再看怎么纠正改造,这完全应该成为营养和食品研究的新方向。”赵立平说。

近几年,关于膳食纤维影响肠道菌群的研究渐趋明朗。2016年开年的《自然》杂志上,美国斯坦福大学一个研究小组的研究成果颇受瞩目。他们通过小鼠实验发现,有着人类肠道菌群的小鼠如果饮食中缺乏膳食纤维,其肠道菌群中微生物的多样性会显著下降。如果连续四代都是如此,即便改回富含膳食纤维的饮食也无法恢复菌群的原本状态。

补充益生菌靠谱吗

但是,科学家们也发现,短期和少量的膳食干预并不能明显地改善肠道菌群。

另一种改善肠道菌群状况的办法也为人们所熟知——通过补充益生菌来增加肠道内有益菌的数量。

目前,在我国已有22种益生菌制剂被批准用于临床,其适应证为功能性胃肠道疾病及儿童腹泻病。在幽门螺杆菌感染、肠易激综合征、炎症性肠病、肝胆疾病、乳糖不耐受及新生儿坏死性小肠结肠炎、湿疹等疾病中也作为辅助用药推荐使用。

赵立平强调,益生菌的活性和有益作用,根据不同的菌株特性而有所区别。在同一种益生菌中,不同菌株可能有30%的基因不一样,某些菌株有益,另一些菌株也可能有害。所以要进一步分清用来做益生菌的菌株有哪些功能基因,给人服用前也要先查清他的肠道里是否缺这类菌,如果不缺,就没有必要补充。

“因为每个人的肠道菌群都不尽相同,所以利用个性化的菌种组合来调节不同人群的肠道菌群是我国未来益生菌产业的一个发展方向。”赵立平说。

粪菌移植有风险吗

除了通过“吃”来调节人体的肠道菌群,近年来一种把有益菌“种”进人体的做法也愈发红火。这就是粪菌移植,通俗地说,就是把经过处理的健康人的粪便液灌进患者胃肠道内,重建新的肠道菌群,实现肠道及肠道外疾病的治疗。

2013年,粪菌移植首次被写入美国医学指南,用于复发性难辨梭状芽孢杆菌感染的治疗。同时其用于炎症性肠病等肠内外疾病的治疗,也已引起广泛关注。

上海市儿童医院一位负责捐献粪便志愿者招募的医生此前透露,肠道微生物移植治疗已经在该院进行了两年多。2013年,该院曾成功用这种方法治好了一名患儿的伪膜性肠炎,之后医院建立了一个肠道菌群库,但捐献者主要是患者父母和医务工作者,于是想通过招募扩大菌群库的容量,用于有需要的儿童肠道微生物移植治疗。

实际上,在美国、荷兰等国,近几年已建立起一些粪便银行。但如何对粪菌移植进行恰当的评估和监管,是美国食品药品监督管理局(FDA)面临的一大难题。FDA指出,虽然在不少案例中,这种治疗手段都显示出了良好的效果,但它的安全性和有效性还没有在对照试验中得到充分验证。

赵立平告诉本刊记者,目前的粪菌移植还是存在风险的。因为肠道菌群很复杂,里面的条件致病菌种类很多,用现有的检测方法不一定能都检测出来。如果不幸使用了带有病菌的粪便,病人不但不能被治疗,甚至会感染新的疾病,乃至有生命之虞。

在赵立平看来,粪便捐献比较负责任的做法是经过严格检查,挑选出身体健康的志愿者,对他(她)的菌群进行深度测序,同时通过长时间的饮食调理,把他(她)的菌群调节到最佳状态,再收集其此时的大便样品保存,将来提供给病人使用。