乙酰胆碱酯酶的简介

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乙酰胆碱酯酶
英文名： acetylcholine esterase
简称AchE（也称真性胆碱酯酶）：活性高,选择性水解Ach的必需酶，能使乙酰胆碱（ACh）水解成胆碱和乙酸。
乙酰胆碱酯酶 acetylcholine esterase EC3.1.1.7。胆碱酯酶中的I型（即true choli-neesterase）底物特异性高，因为只分解以乙酰胆碱为中心的狭窄范围的底物，故特此这样称呼。

人体内存在两种胆碱酯酶，一种是乙酰胆碱酯酶，又称“真性胆碱酯酶”或“特异性胆碱酯酶”主要作用于乙酰胆碱，存在于红细胞及中枢神经系统的灰质中；另一种为血清胆碱酯酶，特异性较差，除可用于乙酰胆碱外，还能作用于其他胆碱酯类，故又称“假性胆碱酯酶”或“非特异性胆碱酯酶”此酶主要由肝脏产生。正常人血清胆碱酯酶用比色法测得含量为130~310单位/升[2]。
乙酰胆碱是胆碱能神经（如副交感神经、运动神经、交感神经节前纤维等）末梢释放的一种神经介质。当神经末梢受*引起兴奋时，释放乙酰胆碱，与胆碱能受体结合，发挥神经-肌肉的兴奋传递作用。随后，乙酰胆碱即被胆碱酯酶水解而失去作用。如果胆碱酯酶的作用被抑制，就会发生乙酰胆碱过剩而集聚现象，引起胆碱能神经过度兴奋、类似有机磷中毒的表现。

有机磷及氨基甲酸酯类杀虫剂主要的作用是对乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，简写AChE）产生抑*用。突触部位大量乙酰胆碱积累，突触后膜的乙酰胆碱受体不断地被激活，突触后神经纤维长时期处于兴奋状态。同时，突触部位正常的神经冲动传导受阻塞，中毒的昆虫最初出现高度兴奋、痉挛、最后瘫痪、死亡。

1．乙酰胆碱酯酶的生物学

AChE是一水解酶，底物是乙酰胆碱，水解反应式如下：

有两种胆碱酯酶：

第一种，乙酰胆碱酯酶（AChE），又称真胆碱酯酶或者称专一性胆碱酯酶。由于来源于红血球，又称为红血球胆碱酯酶。这个酶的特点：①乙酰胆碱是它的最好的底物；②它表现有过量底物时才产生抑*用，即增加底物浓度，水解速率不断地增加，当底物浓度达到10-2.5mol/L时，水解速率才下降。

第二种，丁酰胆碱酯酶，又称假胆碱酯酶或者称非专一性胆碱酯酶。由于来源于血浆，所以又称为血浆胆碱酯酶。过去也称做胆碱酯酶，与乙酰胆碱酯酶容易混淆。丁酰胆碱酯酶的特点：①丁酰胆碱是它最好的底物；②不表现过量底物的抑*用，即底物在极低浓度时（低于10-4mol/L）即对丁酰胆碱酯酶产生抑*用，水解速率明显下降。因此，丁酰胆碱酯酶对抑制剂非常敏感。例如，马血浆中的丁酰胆碱酯酶比马红血球中的乙酰胆碱酯酶对四异丙基八甲磷敏感性大11300倍。

在脊椎动物中两种胆碱酯酶都很普遍。乙酰胆碱酯酶被发现在红血球、神经及肌肉组织中。动物中乙酰胆碱酯酶受到抑制时，达到一定程度即引起动物死亡。丁酰胆碱酯酶在动物的血浆、肝及神经组织中很普遍，但是，丁酰胆碱酯酶受抑制时不会引起动物死亡。在动物（包括人）的血浆中丁酰胆碱酯酶的活性，可以作为动物药物中毒程度的指标。

在昆虫及哺乳动物中发现一种大分子质量的胆碱酯酶，具有一般乙酰胆碱酯酶的性能。使用电泳方法分离，证实这种大分子的酶是乙酰胆碱酯酶的同工酶（isozyme）。它们的寿命仅有乙酰胆碱酯酶的一半，在家蝇的头部及胸部发现的同工酶对抑制剂的敏感性低于乙酰胆碱酯酶。

2．乙酰胆碱酯酶（简写AChE）水解乙酰胆碱的过程

可用下列反应式来说明。

上式中E代表酶，AX代表底物乙酰胆碱。从反应开始到酶恢复共分为三个步骤：

第一步形成酶底物复合体（E稟X），可以用解离常数Kd来表示复合体的形成，Kd=K-1/K＋1，Kd值愈小表明E和AX的亲和力愈强。

第二步是乙酰化的步骤，是化学反应，用速率常数K2来表示反应速率，复合体放出胆碱（X），酶与乙酰基结合形成乙酰化酶（EA）。

第三步是水解反应，乙酰化酶被水解为乙酸（A）与酶（E），由于反应后酶与酰基分离又称为脱酰基反应，以水解速率常数K3表示这步反应。

全部反应从开始到酶恢复需要2～3ms。在哺乳动物中以脱酰基K3步骤最慢，而家蝇头部的AChE水解乙酰胆碱时以乙酰化K2步骤最慢。

目前，对AChE组成蛋白质的氨基酸尚未研究清楚，仅知道在AChE上有与底物进行反应的酯动部位、结合部位和变构部位。

（1）酯动部位。又称催化部位，是AChE与乙酰胆碱反应的主要部位，是催化分解乙酰胆碱发生乙酰化，有机磷发生磷酰化在此部位进行。在这个部位酶的丝氨酸[HOCH2CH（NH2）COOH]上的羟基与乙酰胆碱的乙酰基产生反应。

胆碱酯酶的催化作用来自酶蛋白分子本身的结构，不需要任何特异性辅基或中间媒介物参与。由于酶蛋白分子的卷曲，有些原来离得很远的氨基酸基团被拉得靠近了，形成一个活性区。AChE活性中心由三个主要区域组成：①酯动部位：含丝氨酸、组氨酸，能与ACh的羰基碳原子结合；②阴离子部位：用以固定底物，从而决定其特异性。至少含一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引ACh的季铵阳离子基团；③疏水性区域：催化底物水解过程。与酯解或季铵基团结合部位连接或在其附近，由色氨酸或酪氨酸等芳香族氨基酸组成，在与芳香基底物结合中起重要作用。

一般情况下，单独的丝氨酸并不能与碳酰基化合物产生反应。因此，认为AChE上的丝氨酸有特殊的性质。它受相邻的氨基酸——组氨酸的影响。组氨酸上的咪唑基团可以对丝氨酸上的羟基产生活化作用，诱导羟基与乙酰基产生反应。乙酰胆碱及各种抑制剂都是与AChE的酯动部位产生反应，但是，在反应之前酶必须先与抑制剂结合形成一个复合体。

（2）结合部位。在AChE上有结合部位。乙酰胆碱及各种抑制剂都是与AChE上的酯动部位产生反应，但是在反应之前，酶必须先与抑制剂结合形成一个复合体。早期研究认为，AChE上只有一个结合部位，称为阴离子部位。在阴离子部位，酶与乙酰胆碱的季铵基团—N＋（CH3）3结合。近代的研究认为，在酯动部位丝氨酸的四周有很多不同氨基酸的侧链基团，像一般蛋白质中的氨基酸一样，任何一个基团都有可能作为一个结合部位与底物或抑制剂相结合。根据Tripatri及O’Brien（1973）的研究，在一个抗性品系家蝇中得到一个突变型的AChE，它与乙酰胆碱结合非常正常，但是与有机磷及氨基甲酸酯类杀虫剂的亲和力减至原来的1/500。说明这个突变型的AChE与有机磷及氨基甲酸酯类化合物结合的部位，不是阴离子活动部位，必然还有其他的结合部位。现在知道在AChE上与抑制剂（杀虫剂）之间可能还有三个结合部位。

胆碱酯酶分子上的两个作用位点

除了阴离子部位，AChE与抑制剂之间可能还存在疏水基部位、电荷转移复合体（chargetransfercomplex，简称CTC）和吲哚苯基结合部位。

①疏水基部位：在这个部位，抑制剂的亲脂性基团如甲烷、乙烷及丙烷基团与酶结合，可以减小Kd值，增加亲和力。疏水基部已在丁酰胆碱酯酶中证实。在AChE上也可能有这个部位，已经发现N－甲基苯基氨基甲酸酯中，苯环上增加一个甲烷取代基对AChE的抑制能力增加3倍。

②电荷转移复合体：在酶与抑制剂结合时，如果一方是易失去电子的电子供体，而另一方是强亲电性的电子受体，则很容易结合。这种结合可以在吸收光谱中出现一个新的吸收峰。证明酶与抑制剂通过电荷的转移形成了复合体。在苯基氨基甲酸酯中，苯环上的取代基如果是吸电性基团则对AChE的活性抑制能力降低，如果是拒电性基团则对AChE的活性抑制能力增加，试验证实这种取代基主要是对AChE的亲和力产生影响，而对氨基甲酰化反应无影响。拒电性基团使亲和力增加（Kd值减小），认为是与酶的某一部位结合形成了电荷转移复合体。

③吲哚苯基结合部位：当AChE被一些试剂处理后，活性的变化很大。对乙酰胆碱失去了活性，对苯基乙酸酯和萘基乙酸酯也失去了活性。唯独对吲哚苯基乙酸酯的活性增加。说明AChE上有一个特殊的与吲哚苯基结合的部位。

（3）变构部位（allostericsite）。近年来在很多种酶上发现变构部位，因此，推测AChE也有变构部位。变构部位远离酶的活性部位。这个部位与某种离子或是某个化合物上的取代基团结合时，酶的蛋白质分子结构产生立体变型，使酶的活性受到影响，酶被活化或者是受到抑制。在AChE与各种化合物结合时，有的试剂使酶活性增加，有的使酶失去活性，可能是变构部位的影响。变构的影响在乙酶胆碱受体上已经证实。

有机磷杀虫剂对胆碱酯酶的抑*用属于不可逆性抑*用。

胆碱酯酶（cholinesterase）是一类糖蛋白，以多种同工酶形式存在于体内。一般可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱脂酶。

真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase），主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多，也存在于胆碱能神经元内和红细胞中。

此酶对于生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。一个酶分子可水解3×10分子Ach，一般常简称为胆碱酯酶。假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。

人体内存在两种胆碱酯酶，一种是乙酰胆碱酯酶，又称“真性胆碱酯酶”或“特异性胆碱酯酶”主要作用于乙酰胆碱，存在于红细胞及中枢神经系统的灰质中。

另一种为血清胆碱酯酶，特异性较差，除可用于乙酰胆碱外，还能作用于其他胆碱酯类，故又称“假性胆碱酯酶”或“非特异性胆碱酯酶”此酶主要由肝脏产生。正常人血清胆碱酯酶用比色法测得含量为130~310单位/升。

由于血清胆碱酯酶由肝脏合成，故此酶活性降低常常反映肝脏受损。

1、急性病毒性肝炎：患者血清胆碱酯酶降低与病情严重程度有关，与黄疸程度不一定平行，若活力持续降低，常提示预后不良。

2、慢性肝炎：慢性迁延型肝炎患者此酶活力变化不大，慢性活动型肝炎患者此酶活力与急性肝炎患者相似。

3、肝硬化：若处于代偿期，血清胆碱酯酶多为正常，若处于失代偿期，则此酶活力明显下降。

4、亚急性重型肝炎患者特别是肝昏迷病人，血清胆碱酯酶明显降低，且多呈持久性降低。

5、肝外胆道梗阻性黄疸患者，血清胆碱酯酶正常，若伴有胆汁性肝硬化则此酶活力下降。

适应性：对急性有机磷杀虫剂抑制的胆碱酯酶活力有不同程度的复活作用， 用于解救多种有机磷酸酯类杀虫剂的中毒。但对马拉硫磷、敌百虫、敌敌畏、乐果、甲氟磷（dimefox）、丙胺氟磷（mipafox）和八甲磷(schradan)等的中毒效果较差；对氨基甲酸酯杀虫剂所抑制的胆碱酯酶无复活作用。

1、选择性水解乙酰胆碱的必需酶，使乙酰胆碱水解成胆碱和乙酸。
2、乙酰胆碱酯酶改变黑质多巴胺神经元的电活性及运动行为。
3、乙酰胆碱酯酶有促神经再生的作用，具有调节和促进神经组织的发育和神经再生的神经营养因子作用。
4、乙酰胆碱酯酶具有羧肽酶和氨肽酶的活性。乙酰胆碱酯酶调节黑质–纹状体投射神经元的胞体对其远端树突传入信号的敏感性。

胆碱酯酶是一种水解ACH(乙酰胆碱)的特殊酶。一般来说，体内的胆碱酯酶分两种：1.真性胆碱酯酶又叫乙酰胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经突触后膜上，也存在于红细胞和肌细胞中。此种胆碱酯酶水解ACH比水解其他胆碱酯类更快。一般指的胆碱酯酶即是指真性胆碱酯酶。2.假性胆碱酯酶又叫丁酰胆碱酯酶，主要存在于各型胶质细胞，血浆及肝脏中，水解苯甲酰胆碱及丁酰胆碱等。在这两种胆碱酯酶中，真性胆碱酯酶对ACH有选择性破坏作用，因此具有重大的生理意义。 胆碱酯酶是一种分子量为8万的酶蛋白，分子表面有两个能与乙酰胆碱结合的部位，即带负电荷的阴离子部位与酯解部位。现在认为阴离子部位可能由二羧氨基酸构成，酯解部位则含有一个由丝氨酸羟基构成的酸性作用点和一个由组氨酸的咪唑环构成的碱性作用点，后者通过氢的转移增强了前者的亲核活性，使其易与ACH结合。
ACH为季铵化合物，由季铵基团、烃键和酯基三部分组成。胆碱酯酶水解ACH的过程可分为三部分进行。(1)酶的阴离子部位以静电引力与ACH分子中带正电的季铵阳离子结合，酯解部位则以共价键与ACH酯基相结合，形成乙酰胆碱-胆碱酯酶复合物。(2)ACH的酯链裂开，释放出胆碱，生成乙酰化胆碱酯酶。(3)乙酰化胆碱酯酶经水解迅速分解出乙酸，胆碱酯酶游离，恢复原有的活性。
一分子ACH完全水解，仅需80微秒，故神经兴奋时，末梢释放的 ACH。与N胆碱受体结合引起效应后立即被胆碱酯酶水解，ACH一旦水解，效应便立即终止。 胆碱酯酶过低会造成胆碱堆积，产生持续兴奋胆碱能神经的作用，主要表现为：
1．M样作用静脉注射小剂量Ach即能激动M胆碱受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。舒张血管可能是激动血管内皮细胞的M受体使内皮细胞释放依赖性舒张因子（endothelium- dependent relaxing factor,EDRF,现多认为EDRF即是一氧化氮（NO））所致。
2．N样作用剂量稍大时，Ach也能激动N胆碱受体，产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似的作用。还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织（此组织在胚胎发育中与交感神经节的来源相同，受交感神经节前纤维支配），使之释放肾上腺素。许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的，通常是其中一种占优势。例如，在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。故在大剂量Ach作用下，全部神经节（具N1胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。Ach还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。过大剂量的Ach很易使神经节从兴奋转入抑制。

乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 acetylcholine esterase 简称AchE（也称真性胆碱酯酶）：活性高,选择性水解Ach的必需酶，能使乙酰胆碱（ACh）水解成胆碱和乙酸。 乙酰胆碱酯酶 acetylcholine esterase EC3.1.1.7。胆碱酯酶中的I型（即true choli-neesterase）废物特异性高，因为只分解以乙酰胆碱为中心的狭窄范围的底物，故特此这样称呼。 一、AchE在神经肽代谢中的作用 Chubbe等的研究证明，AchE具有羧肽酶和氨肽酶的活性。在体外，AchE能水解脑啡肽（Enk）和P物质（SP），但不能水解生长抑素（Som）和血管加压素（VSP）等。进一步的研究证明，AchE作为肽酶，其水解肽的活性部位和作为酯酶的活性部位不同。值得注意的是，神经系统许多非胆碱能的，含大量AchE的神经元同时亦含有各种神经肽类物质。如脊髓背根节的SP能细胞即是AchE强阳性。 最近的研究显示，高度纯化的来自电鳗电器官或牛血清的AchE具有蛋白酶样或外切酶的活生。对于血清蛋白质，AchE能发挥C端残基的清除作用。此外，AchE的蛋白酶样作用还得到分子生物学证据的支持，氨基酸分析显示，AchE蛋白质分子与蛋白酶样内切酶以及血清羧肽酶的氨基酸序列相似。在它们的C端36个残基范围内，有40%氨基酸序列和蛋白酶的活性片段相同。 二、AchE的电生理和行为效应 （一）AchE的树突/胞体释放 树突/胞体释放是神经分泌的一种特殊形式。黑质多巴胺神经元属非胆碱能，似乎很少接受胆碱能传入投射，但黑质细胞内含有大量AchE。研究发现，脑内的AchE可以有膜结合型和非膜结合型（可溶的）两种形式，黑质多巴胺能神经元的树突或胞体能够将AchE（可溶型）分泌到细胞外液中，称为AchE树突释放现象。显然，AchE的树突释放现象和Ach的释放无关。因为应用胆碱能阻断剂或拮抗剂并不能影响AchE的树突释放。同时，AchE在脑室内的分布以及脑脊液中的含量都和Ach不一致，由于电镜观察在黑质内没有发现树树突触的存在，所以黑质内经树突或胞体释放出的物质能相对自由的扩散。因此，在黑质AchE可能发挥一种非突触性的调节作用，以调节黑质一纹状体投射神经元的胞体对其远端树突传入信号的敏感性。 （二）AchE的电生理及行为效应 研究发现细胞外AchE能改变黑质多巴胺神经元的电活性及动物的运动行为。大剂量应用时，AchE抑制黑质多巴胺能细胞的自发放电，但在生理学剂量时它能增加黑质细胞的放电频率。Creenfield通过体外培养细胞内记录方式发现在灌流中加入AchE能引起黑质细胞膜的显著超极化，并伴有膜输入电阻的降低，用不可逆性的胆碱酯酶抑制剂苏曼（soman）预先处理AchE，然后将其加入脑片培养液中，不能改变AchE对膜的电学性质的影响。上述实验表明，AchE对黑质多巴胺能神经元膜有电学特性的作用与AchE水解Ach作用无关，并还具有高度结构特异性。 应用微电极直接将AchE注射到大鼠的黑质内，结果引起大鼠的运动行为改变，表现为行动迟缓和木僵状态。一次AchE注射后大鼠的行为变化可持续相当长的时间，其机制尚不清楚。推测在生理状态下，AchE从黑质多巴胺能细胞的树突释放后，能对其本身和邻近细胞的生理活动产生一定影响，这可能是一种新的神经元之间局部联系或自身后馈调节的方式。

胆碱酯酶（CHE或CHE）的
正常范围：比色法：130310U / L;

酶：儿童和成年男女（40岁以上）541032000U / L; F（1639岁）430011500U / L。

检查描述：有两种类型的胆碱酯酶，它们能水解乙酰胆碱。一是乙酰胆碱酯酶。另一个为羟基胆碱酯酶。胆碱酯酶是一种水解酶，其作用是乙酰胆碱的水解。乙酰胆碱是胆碱能神经（如副交感神经的运动神经，交感神经节前纤维等）末梢释放的神经递质。当引起神经末梢，乙酰胆碱的释放，胆碱能受体的*兴奋，发挥神经 - 肌肉的兴奋性转移效应。随后，乙酰胆碱和胆碱酯酶即被水解没用。如果胆碱酯酶抑制的作用，并且将收集过量的乙酰胆碱的现象，引起胆碱能神经过度兴奋，类似有机磷中毒的性能。

临床意义：增高：见于神经系统疾病，甲状腺功能亢进，糖尿病，高血压，支气管哮喘，Ⅳ型高脂蛋白血症，肾功能衰竭。

减低：见于有机磷中毒，肝炎，肝硬化，营养不良，恶性贫血，急性感染，心肌梗，肺梗，肌肉损伤，慢性肾炎，皮炎和孕晚期，以及摄取雌激素，皮质醇，奎宁，*，可待因，可可碱，氨茶碱，巴比妥类和其它药物。

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