清华生命学院孙前文实验室发文报道R环影响叶绿体基因组稳定的调控机制

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　　9月23日，清华大学生命学院孙前文研究员实验室在植物学国际知名期刊《植物细胞》(The Plant Cell)在线发表题为“核糖核酸酶H与DNA解旋酶协作以限制拟南芥叶绿体R环水平并且维持基因组稳定性(RNase H1 cooperates with DNA gyrases to restrict R-loops and maintain genome integrity in Arabidopsis chloroplast)”的研究论文，首次报道了叶绿体基因组稳定性受到R-loop影响的分子机制。

　　R环是一种特殊的三链核酸结构，其组成包括一条DNA:RNA杂合链(由RNA与其同源DNA序列互补杂交形成)和一条单链DNA。近年来已在多种生物体中发现稳定存在的R环结构，并且越来越多研究表明R环的积累与许多人类疾病有关，例如神经变性疾病，核苷酸扩增疾病以及癌症等。R环的清除受多种因素调节，其中核核糖核酸酶H(RNase H)可以特异地清除DNA:RNA杂合链中的RNA，是去除核糖核酸酶H结构的主要因子之一。

　　图1：叶绿体定位的核糖核酸酶H蛋白AtRNH1C对叶绿体的发育，R环水平以及基因组的稳定性至关重要。

　　A：AtRNH1C基因突变后严重影响叶绿体发育。B：相比野生型(Col-0)，atrnh1c突变体中叶绿体基因组R环水平大量积累。C：脉冲电泳分析发现atrnh1c突变体中叶绿体基因组稳定性明显降低。

　　目前对植物中R环调控以及相关功能的研究还非常少，尤其植物半自主细胞器如叶绿体中R环的存在和功能尚属未知。叶绿体被誉为植物的“养料*车间”，它的正常运转基于其基因组的稳定性。早在上世纪八十年代邓兴旺博士就发现菠菜叶绿体基因组可以自发降解的现象(Deng et al., PNAS USA, 1989)，然而叶绿体如何抵抗DNA损伤并精确维持基因组稳定的机制尚不清楚。

　　孙前文课题组通过分析获得一个新的定位于叶绿体中的核糖核酸酶H蛋白(AtRNH1C)，发现该蛋白可以调节叶绿体中R-loop水平的变化，从而维持基因组的稳定性和发育(图1);后续分析揭示核糖核酸酶H蛋白可以与DNA解旋酶协作来解除叶绿体基因组rDNA区转录与复制时发生迎面(Head-on)对撞，从而减少DNA的损伤(图2)。当核糖核酸酶H蛋白和DNA解旋酶的活性减弱或缺失时，R环就会在rDNA区大量积累，同时DNA复制受阻，导致转录与DNA复制叉发生迎面(Head-on)对撞并破坏叶绿体基因组的稳定性(图2)。这一发现详细地解释了叶绿体如何精确抵抗基因组不稳定性，也将加深对真核生物细胞中其它半自主细胞器(如线粒体)基因组组成的认识，并有望为治疗某些线粒体基因组稳定性异常而导致的人类疾病提供理论依据。

　　图2：上图：核糖核酸酶H蛋白AtRNH1C和DNA解旋酶复合体AtGyrases协作以解除叶绿体基因组中高转录与高复制区域发生的迎面(Head-on)对撞从而维持基因组稳定;下图：当核糖核酸酶H失活(atrnh1c)或DNA解旋酶复合体活性被药物抑制(CIP)后，高转录与高复制区域的迎面(Head-on)对撞无法解除，从而导致基因组稳定性降低。

　　孙前文实验室重点关注植物R环的形成、稳定和解除的调节机制及相应的生物学功能，本研究是继报道R环调节长非编码RNA表达并影响拟南芥开花[《科学》(Science), 2013]、调控水稻根的向地性[《分子植物学》(Molecular Plant), 2017]、以及精准高效高通量全基因组R环分析[《自然·植物》(Nature Plant), 2017]后的又一重要成果。

　　孙前文实验室2016级博士研究生杨卓、博士后侯全璨和2014级博士研究生程玲玲通力协作共同完成了本项研究，同署共同第一作者;孙前文研究员为本文的通讯作者。该研究主要获得清华大学自主科研计划(青年教师基础研究专项)和科技部国家重点研发计划的资助，其它支持经费来源还包括国家自然科学基金委、生命科学联合中心以及中组部青年千人计划等。侯全璨博士受到清华大学博士后支持计划的资助。清华大学生物医学测试中心蛋白化学平台在本研究中的质谱分析方面给予了大力支持。

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